“体外培育牛黄”研发访谈录：体外培育牛黄的基本情况①
编者按
牛黄是一味名贵中药材，具有清心、开窍、豁痰、清热解毒、凉肝、息风等功效，我国药典中以牛黄为原料的中成药品种多达600多种。由于我国天然牛黄产量低、资源匮乏，靠宰杀黄牛获取牛黄的概率只有1‰～2‰，故民间素有“千金易得，牛黄难求”之说。长期以来，天然牛黄主要依赖进口，但近年来，为防止疯牛病的输入，保障人民的用药安全，国家多次发文严令禁止牛黄等牛源性制品的进口，这就大大增加了我国天然牛黄的供需矛盾。由于天然牛黄价格昂贵，相当多的中成药品种因原料缺乏而停产，—些对天然牛黄功效的深入研究也因此而受阻，为此，寻求—种天然牛黄的等效代用品成为广大科技工作者的迫切愿望。
华中科技大学同济医学院蔡红娇教授等科技工作者研发成功的“体外培育牛黄”，继1993年获国家发明专利、1997年获国家一类中药新药证书后，2002年又被列入“863”计划课题，2003年再获国家技术发明二等奖。2003年9月，国家药典委员会组织王永炎院士、高学敏教授、张伯礼教授、周超凡研究员、姚达木主任药师等国内知名权威专家专程到武汉进行现场考察认证后，一致认为：“体外培育牛黄工艺成熟、质量稳定、安全有效，与天然牛黄可以等同使用。”2004年1月，体外培育牛黄正式被国家食品药品监督管理局批准可以与天然牛黄“等量投料使用”，以替代中成药品种、特别是急重症治疗药品中的天然牛黄。这不仅仅只是解决了一个中药牛黄的使用问题，其更重要的意义在于为解决日趋紧俏的大量中药药源、特别是为受保护的濒危动植物药源问题的解决提供了一个成功的示范。
, http://www.100md.com
为此，我们对研发该科技成果的有关专家进行了学术访谈，本报从本期起在每周三、四连续刊出，以供中医药科技工作者参考。
记者：体外培育牛黄是一个什么样的成果？
蔡红娇教授：“体外培育牛黄”是运用现代生物工程技术，在牛体外模拟牛体内胆结石形成的原理和生物化学过程，经细菌培养，在多种酶作用下，清除胆汁中成石的拮抗成份，制成石牛胆汁，再通过醋酸锌的促发作用，形成结石核心，由于静电吸引及有机高分子物质的架桥作用，呈网状向核心层沉附、增大成牛胆红素钙结石，从而培育出的一种生物优质牛黄。
经国家批准的质量标准检测结果表明：其技术参数、质量指标、功能及主治与天然牛黄一致。经对其进行药检及采用双盲法对其在三省7家医院进行了1850多例临床实验结果表明，体外培育牛黄质量上完全达到我国药典要求，其疗效和性能非常接近甚至超过天然牛黄，且主要药理成分比天然牛黄稳定，是天然牛黄的理想代用品。
, 百拇医药
记者：体外培育牛黄具有哪些技术优势呢？
蔡红娇教授：主要有以下几个方面的优势：
1.体外培育牛黄是采用现代生物技术在新鲜牛胆囊胆汁内培育而成的牛胆红素钙结石。其处方及制备工艺独具特色，不同于一般的人工牛黄。
2.体外培育牛黄的性状与鉴别特征、结构、成分乃至氨基酸及微量元素含量均与天然牛黄一致，并集优质牛黄之优点。
3.不含猪去氧胆酸。是否含有猪去氧胆酸是鉴别牛黄真伪的依据之一。
4.游离胆红素的含量远远低于天然牛黄，而大量游离胆红素将引发毒性反应。
5.体外培育牛黄与天然牛黄的指纹图谱表现一致。
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指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明，体外培育牛黄与天然牛黄成分一致，且比天然牛黄更稳定。
6.原料采用新鲜牛胆囊胆汁及其制品，资源丰富，容易获得，不加任何添加剂。
7.生产周期短，能确保胆红素、胆酸等成分含量稳定。
8.动物实验证明具有镇静、抗惊厥、退热、降压、消炎、抗菌作用，作用强度与天然牛黄一致，无毒副作用。
9.经临床观察证明：体外培育牛黄与天然牛黄治疗中风、乙脑、急性咽炎、疖肿、牙周炎均有良好疗效，两者愈显率基本一致。表明体外培育牛黄具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒功能。适用与热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮。
10.生产成本远低于天然牛黄。因此，可减少牛黄进口，节省外汇，增加名贵中成药生产销售，有利于民族医药工业的发展，既有良好的社会效益，又有可观的经济效益。
, 百拇医药
记者：从中药材生产技术方面来看，有哪些新的突破？
蔡红娇教授：我认为有四大突破：
1.体外培育牛黄突破了传统中药只能天然生产，不能大规模工业化生产的限制。由于现代生物技术的运用，体外培育牛黄使得产业化生产优质牛黄成为可能。
2.体外培育牛黄突破了中药有效成份特别是其成份含量难以明确的限制。体外培育牛黄的研究采用了中药现代化提倡的一系列先进技术，包括指纹图谱的运用，使有效成份的分析已达97.6%，且质量稳定可控。
3.体外培育牛黄突破了珍贵稀有药材难以普及的限制。
4.体外培育牛黄突破了天然中药材质量不稳定，难以进入国际市场的限制。
记者：国家食品药品监督管理局药典委员会去年曾组织有关专家对该成果作过一次考察评议，其结果如何？
, http://www.100md.com
蔡红娇教授：是的。那是在2003年9月19日，国家食品药品监督管理局药典委员会邀请王永炎院士、高学敏教授、张伯礼教授、周文泉教授、姚达木主任药师、周超凡研究员、赖世隆教授、季绍良教授、张启明主任药师、张立群主任药师等全国中医药知名院士、专家教授，召开了体外培育牛黄专家考察评议会，专家们一致认为：根据我国相关部门颁布的药品标准统计，用牛黄做原料的国家标准药品共有600多个品种，市场需求量很大。但我国天然牛黄产量低，资源匮乏，过去主要依赖进口。国家药监局分别于2000、2001、2002年相继发文，禁止使用进口牛源性材料制备中成药，如天然牛黄等等，加剧了天然牛黄的供需矛盾。
正因为天然牛黄稀缺昂贵，很多应该用天然牛黄投料的中成药改用人工牛黄，或几种牛黄掺兑使用，使牛黄应用产生混乱，影响了牛黄在传统中药中的地位，急需对牛黄市场进行规范。
经现场考察体外培育牛黄的生产工艺，并听取了体外培育牛黄发明人的技术专题汇报及指纹图谱研究专题汇报后，专家们对体外培育牛黄有了更全面的了解。体外培育牛黄是模拟体内胆结石形成的原理和生物化学过程，运用现代生物工程技术，在体外培育的牛胆红素钙结石。体外培育牛黄的药理、药效、临床疗效与天然牛黄基本一致，同时指纹图谱研究结果表明体外培育牛黄与天然牛黄成分相近，且质量标准更稳定。
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专家一致认为在目前科研条件下，体外培育牛黄工艺成熟、质量稳定、安全有效，与天然牛黄可以等同使用，并建议政府主管部门应鼓励高新技术产品的推广和应用。
值得一提的是，陈可冀院士虽然未能亲自出席，但专门致函：“我曾多次参加牛黄论证会，对体外培育牛黄比较了解”。他认为：“牛黄是干燥的牛胆结石，作为名贵中药材，功效卓著，故市场需求量很大。但天然牛黄产量低，资源匮乏。虽然发展了人工牛黄，但牛黄与其他中药材一样，不能以几个有效成分简单概括，故其功能远逊于天然牛黄，因而无法替代。体外培育牛黄……性状、结构、成分、含量均与天然牛黄十分相似；药效学、毒理学研究结果证明安全、有效，临床疗效与天然牛黄一致，且对某些病种的疗效高于天然牛黄。根据以上情况，我认为体外培育牛黄与天然牛黄完全可以等同处方使用。” ①, http://www.100md.com(辛 奋)
牛黄是一味名贵中药材，具有清心、开窍、豁痰、清热解毒、凉肝、息风等功效，我国药典中以牛黄为原料的中成药品种多达600多种。由于我国天然牛黄产量低、资源匮乏，靠宰杀黄牛获取牛黄的概率只有1‰～2‰，故民间素有“千金易得，牛黄难求”之说。长期以来，天然牛黄主要依赖进口，但近年来，为防止疯牛病的输入，保障人民的用药安全，国家多次发文严令禁止牛黄等牛源性制品的进口，这就大大增加了我国天然牛黄的供需矛盾。由于天然牛黄价格昂贵，相当多的中成药品种因原料缺乏而停产，—些对天然牛黄功效的深入研究也因此而受阻，为此，寻求—种天然牛黄的等效代用品成为广大科技工作者的迫切愿望。
华中科技大学同济医学院蔡红娇教授等科技工作者研发成功的“体外培育牛黄”，继1993年获国家发明专利、1997年获国家一类中药新药证书后，2002年又被列入“863”计划课题，2003年再获国家技术发明二等奖。2003年9月，国家药典委员会组织王永炎院士、高学敏教授、张伯礼教授、周超凡研究员、姚达木主任药师等国内知名权威专家专程到武汉进行现场考察认证后，一致认为：“体外培育牛黄工艺成熟、质量稳定、安全有效，与天然牛黄可以等同使用。”2004年1月，体外培育牛黄正式被国家食品药品监督管理局批准可以与天然牛黄“等量投料使用”，以替代中成药品种、特别是急重症治疗药品中的天然牛黄。这不仅仅只是解决了一个中药牛黄的使用问题，其更重要的意义在于为解决日趋紧俏的大量中药药源、特别是为受保护的濒危动植物药源问题的解决提供了一个成功的示范。
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为此，我们对研发该科技成果的有关专家进行了学术访谈，本报从本期起在每周三、四连续刊出，以供中医药科技工作者参考。
记者：体外培育牛黄是一个什么样的成果？
蔡红娇教授：“体外培育牛黄”是运用现代生物工程技术，在牛体外模拟牛体内胆结石形成的原理和生物化学过程，经细菌培养，在多种酶作用下，清除胆汁中成石的拮抗成份，制成石牛胆汁，再通过醋酸锌的促发作用，形成结石核心，由于静电吸引及有机高分子物质的架桥作用，呈网状向核心层沉附、增大成牛胆红素钙结石，从而培育出的一种生物优质牛黄。
经国家批准的质量标准检测结果表明：其技术参数、质量指标、功能及主治与天然牛黄一致。经对其进行药检及采用双盲法对其在三省7家医院进行了1850多例临床实验结果表明，体外培育牛黄质量上完全达到我国药典要求，其疗效和性能非常接近甚至超过天然牛黄，且主要药理成分比天然牛黄稳定，是天然牛黄的理想代用品。
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记者：体外培育牛黄具有哪些技术优势呢？
蔡红娇教授：主要有以下几个方面的优势：
1.体外培育牛黄是采用现代生物技术在新鲜牛胆囊胆汁内培育而成的牛胆红素钙结石。其处方及制备工艺独具特色，不同于一般的人工牛黄。
2.体外培育牛黄的性状与鉴别特征、结构、成分乃至氨基酸及微量元素含量均与天然牛黄一致，并集优质牛黄之优点。
3.不含猪去氧胆酸。是否含有猪去氧胆酸是鉴别牛黄真伪的依据之一。
4.游离胆红素的含量远远低于天然牛黄，而大量游离胆红素将引发毒性反应。
5.体外培育牛黄与天然牛黄的指纹图谱表现一致。
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指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明，体外培育牛黄与天然牛黄成分一致，且比天然牛黄更稳定。
6.原料采用新鲜牛胆囊胆汁及其制品，资源丰富，容易获得，不加任何添加剂。
7.生产周期短，能确保胆红素、胆酸等成分含量稳定。
8.动物实验证明具有镇静、抗惊厥、退热、降压、消炎、抗菌作用，作用强度与天然牛黄一致，无毒副作用。
9.经临床观察证明：体外培育牛黄与天然牛黄治疗中风、乙脑、急性咽炎、疖肿、牙周炎均有良好疗效，两者愈显率基本一致。表明体外培育牛黄具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒功能。适用与热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮。
10.生产成本远低于天然牛黄。因此，可减少牛黄进口，节省外汇，增加名贵中成药生产销售，有利于民族医药工业的发展，既有良好的社会效益，又有可观的经济效益。
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记者：从中药材生产技术方面来看，有哪些新的突破？
蔡红娇教授：我认为有四大突破：
1.体外培育牛黄突破了传统中药只能天然生产，不能大规模工业化生产的限制。由于现代生物技术的运用，体外培育牛黄使得产业化生产优质牛黄成为可能。
2.体外培育牛黄突破了中药有效成份特别是其成份含量难以明确的限制。体外培育牛黄的研究采用了中药现代化提倡的一系列先进技术，包括指纹图谱的运用，使有效成份的分析已达97.6%，且质量稳定可控。
3.体外培育牛黄突破了珍贵稀有药材难以普及的限制。
4.体外培育牛黄突破了天然中药材质量不稳定，难以进入国际市场的限制。
记者：国家食品药品监督管理局药典委员会去年曾组织有关专家对该成果作过一次考察评议，其结果如何？
, http://www.100md.com
蔡红娇教授：是的。那是在2003年9月19日，国家食品药品监督管理局药典委员会邀请王永炎院士、高学敏教授、张伯礼教授、周文泉教授、姚达木主任药师、周超凡研究员、赖世隆教授、季绍良教授、张启明主任药师、张立群主任药师等全国中医药知名院士、专家教授，召开了体外培育牛黄专家考察评议会，专家们一致认为：根据我国相关部门颁布的药品标准统计，用牛黄做原料的国家标准药品共有600多个品种，市场需求量很大。但我国天然牛黄产量低，资源匮乏，过去主要依赖进口。国家药监局分别于2000、2001、2002年相继发文，禁止使用进口牛源性材料制备中成药，如天然牛黄等等，加剧了天然牛黄的供需矛盾。
正因为天然牛黄稀缺昂贵，很多应该用天然牛黄投料的中成药改用人工牛黄，或几种牛黄掺兑使用，使牛黄应用产生混乱，影响了牛黄在传统中药中的地位，急需对牛黄市场进行规范。
经现场考察体外培育牛黄的生产工艺，并听取了体外培育牛黄发明人的技术专题汇报及指纹图谱研究专题汇报后，专家们对体外培育牛黄有了更全面的了解。体外培育牛黄是模拟体内胆结石形成的原理和生物化学过程，运用现代生物工程技术，在体外培育的牛胆红素钙结石。体外培育牛黄的药理、药效、临床疗效与天然牛黄基本一致，同时指纹图谱研究结果表明体外培育牛黄与天然牛黄成分相近，且质量标准更稳定。
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专家一致认为在目前科研条件下，体外培育牛黄工艺成熟、质量稳定、安全有效，与天然牛黄可以等同使用，并建议政府主管部门应鼓励高新技术产品的推广和应用。
值得一提的是，陈可冀院士虽然未能亲自出席，但专门致函：“我曾多次参加牛黄论证会，对体外培育牛黄比较了解”。他认为：“牛黄是干燥的牛胆结石，作为名贵中药材，功效卓著，故市场需求量很大。但天然牛黄产量低，资源匮乏。虽然发展了人工牛黄，但牛黄与其他中药材一样，不能以几个有效成分简单概括，故其功能远逊于天然牛黄，因而无法替代。体外培育牛黄……性状、结构、成分、含量均与天然牛黄十分相似；药效学、毒理学研究结果证明安全、有效，临床疗效与天然牛黄一致，且对某些病种的疗效高于天然牛黄。根据以上情况，我认为体外培育牛黄与天然牛黄完全可以等同处方使用。” ①, http://www.100md.com(辛 奋)
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